新型冠状病毒突变株仍在全球肆虐，这些突变株对新冠中和抗体及疫苗的研发带来了挑战。许多中和抗体，包括一些被批准用于紧急使用授权 (EUA) 的抗体，降低或失去了对新冠突变株的中和活性。亟需研发具有强广谱中和活性的抗体药物作为控制新型肺炎的治疗与预防手段。在前期工作中，医学院张林琦团队已经从新冠恢复期病人体内分离鉴定了几百株具有中和活性的单克隆抗体，为了提高现有新冠中和抗体的中和活性及广谱性，同时对抗体优化技术进行创新探索，使用了“AI+生物”新型模式优化抗体。
2022年3月1日，清华大学医学院张林琦教授团队、清华大学智能产业研究院（AIR）彭健教授团队和华深智药生物科技有限公司合作在 Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）《美国科学院院报》杂志在线发表题为《Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization》（基于深度学习优化人源新冠抗体获得针对变异株的广谱中和活性）的研究论文，构建了一个抗体优化的深度学习框架，提高了现有新冠抗体的中和活性及广谱性，为抗体药物的研发提出了新的路径和方法。
研究团队通过综合分析抗体与新冠病毒刺突蛋白在原子水平的相互作用，结合深度学习模型，完成了从抗体AI优化设计、抗体合成、功能评估和再优化的闭环程序（图1. A）。基于大量抗体-抗原复合物结构及结合亲和力数据，研究团队开发了一种基于注意力的几何神经网络架构，该模型可有效地提取残基间相互作用特征并预测由于抗体单个或多个氨基酸变化所引起的结合亲和力变化（图1. B）。研究团队对抗体的CDR区进行点突变，预测抗体突变后对新冠原始株及突变株的结合效果，获得具有高亲和力的抗体突变，并进行实验验证（图1. C）。与传统方法相比，深度学习具有更大的搜索空间，并且可同时针对不同新冠进行突变株抗体优化，由此理论上可获得更高效更广谱的中和抗体。
研究团队对新冠中和抗体P36-5D2进行优化，该抗体对新冠原始株、Alpha、Beta 和 Gamma突变株具有较高的中和活性，但 Delta 突变株的中和活性较低。结果显示，经过三轮的优化，P36-5D2优化抗体对新冠原始株及Delta突变株的中和活性都有显著的提升，中和IC50值可提高10倍至600倍（图1. D），最优的抗体对突变株的平均中和IC50值达到0.006μg/ml。并且研究团队初步优化了抗体P36-5D2对Omicron突变株的中和活性。假病毒中和结果表明该深度学习模型能够有效地预测抗体突变，并提高抗体对新冠原始株及突变株的中和能力（图2）。
图2. P36-5D2及其优化抗体对新冠突变株的中和
综上所述，本工作构建了一个基于深度学习的抗体优化方法，对原始抗体P36-5D2进行了高效的优化，每轮优化都可获得针对新冠突变株中和活性更广谱更有效的抗体。该方法两周之内便可完成一轮优化，并且可以针对潜在的新冠突变株进行抗体优化，这将使我们能够更快速高效地应对新冠突变设计出更好的抗体候选药物。
清华大学医学院张林琦教授、清华大学智能产业研究院及华深智药生物科技有限公司创始人彭健教授以及MIT的Bonnie Berger院士为共同通讯作者。清华大学医学院单思思博士、华深智药罗世通、清华大学医学院2019级博士生杨子卿、清华大学医学院医学实验班医7班八年制博士生洪俊贤为本文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、和北京市科学技术委员会的资助。
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