通过海量的抗体和抗原的信息和人工智能，创建颠覆性的量身定制的抗体，全面超越现行的抗体研发套路和进程，占领世界抗体研发的制高点。
——张林琦
活动概况
12月24日下午，第14期AIR学术沙龙在清华大学智能产业研究院（AIR）图灵报告厅如期举行。本期活动荣幸地邀请到了清华大学医学院教授、博士生导师张林琦教授为我们作题为《新冠病毒抗体药物研发》的报告。
张林琦教授领衔研发的药物新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法于12月8日获得了中国药品监督管理局的应急批准上市。此获批标志着中国拥有了首个全自主研发并经过严格随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的抗新冠病毒特效药。并被钟南山院士评为“目前为止最有效的办法”。
本次讲座由清华大学惠妍讲席教授、智能产业研究院（AIR）首席科学家马维英教授主持，活动线上线下共计约3700人次观看。
张林琦与马维英、彭健、聂再清、兰艳艳合影
讲者介绍
张林琦，清华大学医学院教授、博士生导师，清华大学全球健康与传染病研究中心、艾滋病综合研究中心主任。科研重点是人类重大病毒性传染病的致病机理，病毒与免疫系统相互作用关系，研发抗病毒药物、抗体和疫苗，为一线的临床救治和预防提供宝贵的医学干预手段。张教授曾获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、 获国家“杰出青年科学基金”资助、教育部“长江学者”特聘教授。在国家“十一五”、“十二五”、“十三五”科技重大专项 “创新性艾滋病粘膜疫苗的研究”的首席科学家，自然基金委和盖茨基金会“全球大挑战艾滋疫苗研发”基金获得者。张教授发表SCI论文150余篇，并在世界著名出版公司爱思唯尔（Elsevier）2014，2015和2016年中国高被引学者（Most Cited Chinese Researchers）榜单中，名列感染和免疫专业第一名。此外，他还担任国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”专家组成员，卫健委艾滋病防治专家组成员，中国性病艾滋病防治协会专家，世界卫生组织、盖茨基金会、国际艾滋病疫苗行动、亚太地区艾滋病疫苗联盟、人类疫苗工程和国际抗病毒联盟等国际组织的咨询专家，并于2016年当选非洲科学院首位中国籍院士。
报告内容
近年来，人工智能与生命科学领域的结合越来越紧密。来自DeepMind的蛋白质结构预测模型——AlphaFold2，已被《Science》评为2021年重大突破（Breakthrough of the year）之一。美国《时代》周刊近日则将4名从事新冠疫苗研究的科学家评为年度英雄（Heroes of the year）。抗体是治疗人类疾病的有力工具。如何以AI助力抗体研究，是当今科学界的前沿问题。
张教授实验室的研究方向以传染病（特别是艾滋病）为主，在长期研究中积累了大量科学经验。无论面对2003年的SARS，还是2012年的MERS，抑或是2019年的COVID-19，其团队均将积累的知识转接至新发传染病的研究当中，取得一系列阶段性成果。
张教授对于传染病的研究重点在于人体感染病毒后的保护性免疫（Protective immunity）。抗体是保护性免疫中的重要部分。抗体识别的精准性为药物设计提供了靶向指导。如何从感染者体内鉴定、分离并进一步利用高强度的中和抗体，是张教授团队开展新冠病毒研究的切入点。
新冠病毒RBD与受体ACE2的结构发现
新冠病毒的RBD（Receptor Binding Domain）与细胞ACE2受体的结合机制尤为重要。RBD与ACE2的蛋白晶体经过高能量电子作用后形成的衍射图像是解析结构的关键。张教授与清华生科院王新泉教授合作的相关工作已于2020年3月在Nature发表。
新冠病毒中和抗体研究
中和抗体是能够结合病毒并同时阻断病毒进入细胞的抗体。抗体药物因其精准性而在药物研发中占重要地位。张教授团队与深圳市第三人民医院刘磊书记、张政教授、鞠斌副研究员合作，获得分泌与RBD蛋白结合的抗体的对应基因。
张教授团队在深圳三院中选取一起家庭集聚感染病例中的8位感染者。前四位在感染前曾前往武汉，属于疫情出现后的第一批感染者。
通过从8位感染者中的7名康复者体内采集血样，获取的白细胞中的B淋巴细胞，再将病毒的RBD蛋白作为诱饵放入，并标记产生相应抗体的B淋巴细胞，在通过细胞分选后在单细胞水平测定产生抗体的基因。此种基因表达所得的抗体蛋白，最终可用于临床救治。
评估抗体的一个重要指标是其与病毒表面RBD蛋白的结合能力。单克隆抗体的结合能力在不同个体中差异巨大。
评估抗体的另一重要指标是中和能力，即阻断病毒进入细胞的能力。通过观察抗体在不同稀释浓度下病毒的复制水平，可以根据中和能力对抗体做出筛选。
对于新冠病毒的不同变株，张教授团队的张绮博士筛选的作为药物的两种抗体也表现出了广谱性。
抗体可对病毒的RBD与细胞受体ACE2结合过程起阻断作用。不同抗体的作用机制与结合点位有所不同，这是选用抗体药物时的重要考量因素之一。若仅考虑中和能力、选用中和能力最强的抗体，则会出现难以应对新型变株的问题。通过选用结合点位有所差异的两种抗体，可以实现在不同时空下阻断病毒入侵的组合拳优势。
而蛋白质-蛋白质的相交互作用，正是AI可以发挥作用的重要问题。我们不需仅要理解生物作用的过程，也要找出共性规律，从而进一步辅助药物设计。
张教授团队对新冠病毒中和抗体的发现成果也已发表于Nature期刊。路透社亦曾对实验室团队成果进行报道。
张教授团队领衔研发的BRII-196/BRII-198药物在美国NIH的领导下开展了临床Ⅱ期、Ⅲ期实验。2020年8月25日，临床Ⅲ期结果公布，药物可将轻症普通型病人发展成重症的概率降低80%。在发病10日内且多地区、多种族、多变异株存在的复杂情况下仍效果喜人。
清华技术转移院金勤献教授与张鑫蕊老师推动了腾盛华创的成立
回顾整个药物研究过程，张教授团队用20个月左右的时间完成了常规抗体药物10年的研究进程。
对于Omicron新型变株，BRII-196/BRII-198双抗体中其一活性有所下降，另一抗体则未受影响。
对于抗体药物而言，体外筛选仅是全研发周期的初期阶段，能否在体内发挥作用才是关键。两个抗体因作用的靶点与机制不同，从而建立起来对变异株的双防线，提升了药物的广谱性。剂量的选择则需要在保证疗效的同时降低成本，采用静脉滴注方式使得血液抗体浓度迅速提升。同时，通过与腾盛华创朱青博士共同决定将药物进行修饰与优化将药物半衰期显著延长。此外，通过修饰后的药物不仅存留在血液中，还会进入肺部发挥功能。可见，药物的评估绝非仅仅依赖体外实验，还需要诸多方面的研究与改进才能在体内达到效果。
AI助力抗体研发创新
在介绍团队研发的抗体药物后，张教授对未来AI与抗体药物的结合方向提出了展望。“能否通过海量的抗体和抗原的信息，通过人工智能的方法，挖掘和学习抗体在识别抗原的分子共性和特性，创建颠覆性的量身定制的抗体，全面超越现行的抗体研发套路和进程，占领世界抗体研发的制高点？”得到AI助力的抗体药物设计，或能在未来应对新发传染病时“先下手为强”。
如今AlphaFold2已在单个蛋白质结构预测取得卓越成绩，未来AI若能在蛋白质-蛋白质交互作用的问题取得进展，将进一步促进抗体药物的研发。
最后，张教授表示期待未来与AIR继续开展合作，助力抗体药物与疫苗研发。
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AIR学术沙龙第14期 | 张林琦：新冠病毒抗体药物研发
